更年期障害GWASは加齢に伴う遺伝的要因を明らかにする

Jul 09, 2023

ニューヨーク – スイス、エストニア、オーストリアに拠点を置く研究チームは、自然な閉経時期との関連が知られている遺伝子変異のほぼ4分の3が、個人の年齢に応じて異なる影響を及ぼしていることを発見した。

「これらの発見は、大規模なバイオバンクデータの適切な統計モデリングを通じて、健康指標とアウトカム間の遺伝的危険因子の関係の年齢依存性をより深く理解できることを示唆しています」と共同上級著者兼責任著者のマシュー・ロビンソン研究所研究員は述べています。オーストリア科学技術大学院博士らとその同僚らは金曜日、アメリカン・ジャーナル・オブ・ヒューマン・ジェネティックスに寄稿した。

研究チームは、閉経（卵巣機能が低下した後に月経周期が終了することを特徴とする）が女性の平均年齢約51歳で起こるが、女性の約4パーセントが45歳になる前にこの過程を経験すると指摘した。早期閉経を経験した女性では骨粗鬆症と心臓病のリスクが増加し、閉経が遅い人では乳がんのリスクが増加する傾向があり、閉経と他の生物学的プロセスとの間に潜在的な相互作用があることが指摘されています。

閉経の年齢関連の側面をさらに調査するために、研究者らは、自己申告または遺伝的に決定されたヨーロッパ系の祖先を持つ英国バイオバンク参加者17万3,400人以上の遺伝子型解析と閉経時年齢データから開始した。この中には閉経を経験した約12万5,700人が含まれている。

特に、研究チームは、「自然閉経年齢」（ANM）に関連するバリアントを検索し、これらの関係の経時的な効果量を推定するために、2段階の混合線形関連分析モデルに注目しました。

チームの分析で判明した潜在的な関連性は、その後、エストニアのバイオバンクからの閉経のあるエストニアのバイオバンク参加者22,740人と閉経していない女性47,342人のSNPジェノタイピングプロファイルを利用して検証され、ゲノム全体でANMと関連する一連の245の変異型が特定された。 。

「遺伝的危険因子が最も大きな影響を与える年齢の検出を可能にする方法でANMの定量的遺伝的基盤をモデル化することにより、英国と英国の卵巣老化における集団レベルの変動の根底にある広範な年齢特有の遺伝的影響の証拠を報告します」そしてエストニアのバイオバンクのデータ」と著者らは書いている。

「コックス年齢特有の混合比例ハザード」モデリングと有意性検定を組み合わせた分析アプローチの助けを借りて、研究者らは、これまで説明されていなかった閉経タイミングへの遺伝的寄与因子19個を追跡し、明らかな年齢関連の影響を強調した。全体の亜種の約 74% が ANM に関連していました。

また、Genotype-Tissue Expression コンソーシアムおよびその他の公的に利用可能な、または公開されているデータセットから生成された組織発現データに基づいて、女性の生殖器系の組織において、ANM 関連の変異が通常より高いまたは低い発現を示す遺伝子でも過剰に存在していました。

「総合すると、ANMの遺伝的関連の大部分は、その影響において何らかの形の年齢特異性を示していることが判明した」と著者らは報告した。 「これは、年齢を超えてさまざまな生物学的経路で関連性が異な​​って強化されることを意味し、それが、ANMのタイミングに応じて、ANMと他の健康指標および結果の異なる遺伝的関連性をもたらし、異なる潜在的な統計的因果関係をもたらすことになる。」

特に、研究チームの分析では、閉経初期に見られる卵巣の枯渇と卵巣予備能の特徴はDNA損傷プロセスの影響を受けているようであり、一方、通常より遅いANMは、心不全や高コレステロールなどの疾患の遺伝的リスクの変化と一致する傾向があることが示唆された。 、乳がん、または平滑筋腫。

「早期閉経から後期閉経までの範囲にわたって、根底にある生物学的経路の大きく異なる証拠、ANMと健康指標や転帰との遺伝的相関の兆候の変化、推定される因果関係の違いの証拠が見つかった」と著者らは説明し、現在の研究で閉経の寄与因子を探索するために使用された戦略は、「あらゆる形態の発現までの時間表現型に適用される」。