大環状薬剤候補の発見を促進する深層学習による直鎖状分子の大環状化

Jul 07, 2023

Nature Communications volume 14、記事番号: 4552 (2023) この記事を引用

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メトリクスの詳細

潜在的な治療薬としての大環状分子への関心が急速に高まっています。 生物活性な非環式分子の大環状化は、これらの分子の生物学的活性および物理化学的性質の改善に貢献できる新規な化学足場を得る潜在的な手段を提供します。 本研究では、Transformer アーキテクチャ (Macformer と名付けた) に基づく計算大環状化手法を提案します。 Macformer は深層学習を活用し、非環状分子と互換性のある多様なリンカーを追加することで、特定の非環状分子の大環状類似体の広大な化学空間を探索します。 Macformer は、SMILES 文字列として表される非環式構造と大環状構造の間の暗黙の関係を効率的に学習し、化学的多様性と構造の新規性を備えた多数の大環状環を生成できます。 内部 ChEMBL と外部 ZINC テスト データセットの両方を使用したデータ拡張シナリオでは、Macformer は優れたパフォーマンスと汎用性を示します。 我々は、Macformer を大環状 JAK2 阻害剤の前向き設計に適用することにより、分子ドッキング シミュレーションおよびウェット ラボベースの実験検証と組み合わせたときの Macformer の有用性を紹介します。

大環状分子は、通常 12 個以上の原子からなる環構造を持つ環状小分子またはペプチドとして定義され、新薬発見の分野で有望な化学足場として浮上しています 1,2。 高分子量および豊富な水素結合供与体 3 を含む独特の物理化学的特性により、この構造クラスはリピンスキーの 5 の法則を超える化学空間を占有します。 直鎖状類似体と比較して、大環状分子は、事前に組織化された拘束された立体配座を採用し、標的との広範囲の接触を確立する傾向があります。 その結果、それらは強化された結合親和性、改善された選択性、または優れた薬理学的特性を示す可能性があります5、6。 大環状化合物は、キナーゼ、プロテアーゼ、G タンパク質共役受容体などのさまざまな薬学的標的に対する潜在的な治療薬として成功裏に使用されています。 特に、大環状分子は、その独特の特徴により、従来の小分子薬では扱いにくいいくつかの難題なタンパク質を標的とする特権的なケモタイプとみなされており 7 、その結果、小分子と大きな生物学的製剤の間のギャップを埋めることができます。 例えば、大環状分子は市販されている C 型肝炎ウイルス NS3/4A 阻害剤の主流を占めていますが、これは溶媒に露出した浅い溝を有しており、小分子の結合に課題をもたらしています 8。 大環状分子の利点は、大きく、平らで、動的な表面とのタンパク質間相互作用の調節においても報告されています9。

天然に存在する大環状化合物に加えて、医薬化学の原理に由来する合成類似体も大環状化合物の重要な供給源です 10,11。 既知の非環式活性化合物の大環状修飾は、知的財産の制限を回避して新規の大環状足場を得る簡単で効果的な戦略であり、所望の薬理学的特性を達成できます 12。 例えば、未分化リンパ腫キナーゼを標的とするFDA承認の大環状阻害剤であるロルラチニブは、非環状クリゾチニブに由来する。 ロルラチニブは、キナーゼ選択性の向上と中枢神経系への曝露の強化を示しました13。 これは、既知の化合物の大環状修飾がどのようにして新しい薬や改良された薬の開発につながるかを示しています。 臨床使用が承認されている大環状薬剤は 80 種類以上ありますが 14、大環状化合物は合成が難しいことと効率的な大環状化アプローチが欠如していることもあり、医薬品設計プロジェクト内ではまだほとんど利用されていません 15。

出発点として生物学的に活性な線状分子を仮定すると、報告されている成功した大環状分子の合理的設計には、一般に 2 つの重要なステップが含まれます。 まず、線状化合物と適合する大環状リンカーが追加され、大環状化合物が形成されます。 次に、大環状分子とターゲットの結合ポケット間の適合性が評価されます。 2 番目のステップでは、利用可能な研究方法は比較的明示的であり、立体構造の最適化や分子ドッキングなど、医薬品設計で一般的に使用される多くのシミュレーション方法がこのプロセスを支援できます。 最初のステップで構造的に多様なリンカーを追加することによって化学的多様性を備えた豊富な大環状化合物を生成できれば、その後の標的化合物の結合予測後に新規な大環状候補を取得できる可能性が間違いなく増加します。 それにもかかわらず、初期段階における線状化合物の大環状化は主に医薬品化学者の経験的知識によって推進されます。 最終結果はしばしば提示されますが、関連する詳細な手順は科学文献に十分に記載されていないことがよくあります。 この不透明で非標準的な手順は、経験の浅い研究者にとっては従うのが難しく、大環状リンカーの広大な化学空間をカバーするには経験的知識が不十分です。