神経変性疾患における翻訳調節不全: ALS に焦点を当てて

Jul 16, 2023

分子神経変性 18 巻、記事番号: 58 (2023) この記事を引用

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真核細胞では、遺伝子発現を調節し、プロテオームの恒常性を維持するために、RNA 翻訳が厳密に制御されています。 RNA 結合タンパク質、翻訳因子、細胞シグナル伝達経路はすべて、翻訳プロセスを調節します。 翻訳の欠陥は、筋萎縮性側索硬化症 (ALS) を含む複数の神経疾患に関与しています。 ALS は進行性の神経変性疾患であり、世界中で公衆衛生上の大きな課題となっています。 過去数年間で、ALS の遺伝学と病因の理解は大きく進歩しました。 RNA翻訳を含むRNA代謝の機能不全は、ALSと密接に関連している。 ここでは、最初に生理学的およびストレス条件下での翻訳制御の一般的なメカニズムを紹介し、神経変性疾患における翻訳欠陥のよく知られた例をレビューします。 次に、ALS 関連遺伝子に焦点を当て、翻訳がさまざまな変異遺伝子によってどのように影響を受けるか、および ALS における反復伸長を介した非標準的翻訳についての最近の進歩について議論します。

筋萎縮性側索硬化症 (ALS) は、主に運動ニューロンに影響を及ぼす成人発症の進行性神経変性疾患です [1]。 米国では、10万人あたり約5.2人が診断されており、その数は白人、男性、60歳以上の人々でより高くなっています[2]。 現在まで治療法はなく、通常は発症から5年以内に死に至る。 孤発性ALS（sALS）は全ALS症例の90％を占め、残りの10％は常染色体優性遺伝を伴う家族性ALS（fALS）として特定されています[3]。 ミトコンドリア損傷、タンパク質凝集、興奮毒性、核孔欠損、RNA 調節不全など、多くの細胞経路が疾患の病因に寄与していることが示唆されています。

真核細胞では、遺伝子発現を制御し、細胞の機能と生存に重要なプロテオーム恒常性を維持するために、RNA 翻訳が厳密に制御されています [4]。 RNA結合タンパク質（RBP）は、mRNAへの結合と対応する制御成分の動員を通じて、翻訳制御において重要な役割を果たしています[5、6]。 複数の RBP の変異または病理が ALS と関連していることが判明しているため [7、8]、翻訳欠陥は疾患発症の基礎となる RNA 代謝異常の重要な層です。 さらに、翻訳は、酸化ストレス、折り畳まれていないタンパク質応答の小胞体ストレス、代謝欠陥などの環境ストレスや細胞内ストレスを含む、さまざまな刺激を感知するシグナル伝達経路によっても調節されます。 これらの経路は老化や神経変性と密接に関連しています[9、10]。 さまざまな機構と RNA 翻訳の間には複雑な相互作用がある可能性があります。 さらに、標準翻訳に加えて、C9ORF72関連ALSでは異常なリピート関連非AUG（RAN）翻訳が起こり、毒性ジペプチドリピート（DPR）タンパク質の産生を引き起こします[11、12、13、14]。

この総説では、まず翻訳制御の一般的なメカニズムと、神経変性疾患における翻訳欠陥の例を紹介します。 次に、ALS 関連遺伝子に焦点を当て、ALS における翻訳調節異常の理解における最近の進歩について議論します。

翻訳は遺伝情報の流れの最後のステップであり、成熟 mRNA のトリプレット コドンの解読と、リボソームによる対応するタンパク質の合成が含まれます。 これは細胞における最も複雑かつ基本的なプロセスの 1 つであり、開始、伸長、および終了の 3 つのステップに大別できます [15] (図 1)。 開始とは、複数の真核生物開始因子 (eIF) によって促進され、80S リボソームが成熟 mRNA の開始コドン (AUG) で手順に従って組み立てられるプロセスを指します。 40S リボソーム サブユニットは、最初に eIF1、eIF1A、eIF3、および eIF5 と会合し、次に eIF2、GTP、およびイニシエーター tRNA (Met-tRNAiMet) を含む三元複合体と会合して 43S 開始前複合体 (PIC) を形成します。 標準翻訳では、43S PIC はキャップ結合複合体 eIF4F を介して mRNA の 5' 末端にリクルートされ、48 S 開始複合体を形成します。この複合体は、mRNA を 5' から 3' 方向に走査し始め、最後に到達します。コドンを開始し、コドンとアンチコドンの塩基対を確立します。 その後、eIF2 に結合した GTP が加水分解され、eIF が複合体から放出され、60 S リボソーム大サブユニットが動員されて開始コドンで 80 S リボソームが組み立てられ、これが開始相の終わりを示します [16、17](図1）。